グレゴリー・ハウス医師(ヒュー・ローリー)は無愛想だが、天才的な診断医として、常識にとらわれない思考と鋭い直感で多くの尊敬を得ている。患者への思いやりに欠け、自らも慢性的な苦痛と戦い、杖をつき、振る舞いは辛らつで残酷なほど正直である。専門は伝染病、生きがいは難病のパズルを解いて人命を救うこと。優秀な医療の専門家チームを率いて難病を突き止める。相談役であり親友でもあるのは腫瘍学の専門医ジェームス・ウィルソン医師(ロバート・ショーン・レナード)。病院の医療部長・事務局長リサ・カディ医師(リサ・エデルシュタイン)とは葛藤と信頼の微妙な関係を維持している。2人はハウスの職務と型破りな言動をめぐって常に争っているが、ハウスの実力には問題行為だけの価値があることはカディ医師も認めている。