Frankenstein fortæller historien om Victor Frankenstein, en ung videnskabsmand, der skaber en sapent væsen i et uortodoks videnskabeligt eksperiment. Shelley begyndte at skrive historien, da hun var 18, og den første udgave blev offentliggjort anonymt i London den 1. januar 1818, da hun var 20. Hendes navn optrådte første gang i den anden udgave, der blev udgivet i Paris i 1821.
Shelley rejste gennem Europa i 1815 langs floden Rhinen i Tyskland og stoppede i Gernsheim, 17 kilometer fra Frankenstein Slot, hvor en alkymist to århundreder før deltog i eksperimenter. Derefter rejste hun til regionen Genève, Schweiz, hvor meget af historien finder sted. Galvanisme og okkulte ideer var samtaleemner blandt hendes ledsagere, især hendes elsker og kommende mand Percy B. Shelley. I 1816 havde Mary, Percy og Lord Byron en konkurrence om, hvem der kunne skrive den bedste gyserhistorie. Efter at have tænkt i flere dage blev Shelley inspireret til at skrive Frankenstein efter at have forestillet sig en videnskabsmand, der skabte liv og blev forfærdet over det, han havde lavet.