In Reflex Guardian is het je doel om je basis te verdedigen door binnenkomende wezens te vernietigen met behulp van wapenbesturingen die qua kleur overeenkomen. Als wezens dichterbij komen, moet je op de knop op je controlepaneel drukken die overeenkomt met de kleur van het dichtstbijzijnde wezen om het te vernietigen. Blijf alert, reageer snel en gebruik je power-ups strategisch. Speciale wezens, zoals Mutant Creatures, flitsen en hebben drie treffers nodig om te worden vernietigd, terwijl Mega Creatures meerdere treffers nodig hebben. Het spel eindigt wanneer wezens je basis bereiken of als je meer dan drie keer op de verkeerde kleurknop drukt.