1967, Larry Gopnik, professeur de physique dans une paisible université du Middle West, vient d'apprendre que sa femme le quitte. Elle est tombée amoureuse de son collègue le plus pompeux, Sy Ableman. Arthur, le frère de Larry, incapable de trouver un travail, dort sur le canapé. Son fils Danny, indiscipliné, ne fréquente plus l'école hébraïque, et sa fille Sarah lui vole de l'argent dans le but d'économiser pour se faire refaire le nez. Tandis que sa femme et son nouveau mec réaménagent l'appartement familial, et que rien ne va dans la vie de Larry, un écrivain anonyme tente de saboter ses chances d'être titularisé à l'université. De plus, un étudiant tente de le soudoyer afin d'obtenir son diplôme, tout en le menaçant de le poursuivre en justice pour diffamation. Enfin, la jolie voisine l'aguiche en bronzant nue... Luttant pour trouver un équilibre dans sa vie, Larry demande conseil à trois rabbins différents. Quelqu'un peut-il l'aider à faire face à tous ses soucis et à devenir un homme entier, un "serious man"?