Den endelige jagt er i gang! Wesley Snipes er tilbage i krigen mellem levende og levende døde i Blade-trilogiens sidste del. Én mand – halvt menneske og halvt vampyr – står ansigt til ansigt med alle tiders mægtigste vampyr, og hans skæbne er sammen med resten af menneskehedens på spil i Blade: Trinity. Langt ude i ørkenen lykkes det vampyrerne at vække væsenet, der har skabt hele deres race, til live – Dracula (Dominic Purcell). Den blodige apokalypse er forestående, og Blade (Snipes) må alliere sig med daggængerne, en brutal gruppe af vampyrdræbere, for at holde stand mod horden af levende døde, mens en blind forsker arbejder febrilsk på at skabe en virus, som kan sende nattens væsener i graven for altid. Hvis de lever længe nok, har Blade og hans allierede måske én chance for at udføre planen og redde menneskeheden.