เมื่อเอมิลี่ค้นพบว่าคลิฟฟอร์ด สุนัขตัวเล็กสีแดงของเธอ ตัวโตขึ้นสิบฟุตในชั่วข้ามคืน เธอจึงไปขอความช่วยเหลือคุณลุงเคซีย์ คุณลุงนิสัยแปลกๆ ของเธอ แต่เมื่อนักวิทยาศาสตร์พยายามจับตัวสุนัขตัวมหึมาแสนขี้เล่น ก็ต้องใช้ความช่วยเหลือของทั้งละแวกบ้านในการซ่อนตัวคลิฟฟอร์ด เมื่อพวกเขาไล่ล่ากันทั่วเมือง เตรียมพร้อมรับชมการผจญภัยสนุกสนานตลกเหลือเชื่อที่ทำให้หัวเราะเสียงดังกันทั้งครอบครัว