Basierend auf Marvel Comics' unkonventionellstem Antihelden erzählt Deadpool die Entstehungsgeschichte des ehemaligen Special-Forces-Agenten, der zum Söldner Wade Wilson wurde, der nach einem fehlgeschlagenen Experiment, das ihm beschleunigte Heilkräfte verleiht, das Alter Ego Deadpool annimmt. Bewaffnet mit seinen neuen Fähigkeiten und einem dunklen, verdrehten Sinn für Humor macht Deadpool Jagd auf den Mann, der fast sein Leben zerstört hätte.