Deadpool er basert på Marvel Comics' mest ukonvensjonelle antihelt og forteller om opprinnelsen til en tidligere spesialsoldat som blir leiesoldat, Wade Wilson, som etter å ha blitt utsatt for et eksperiment der han får uvanlige helbredende krefter, tar alter egoet Deadpool. Bevæpnet med de nye evnene sine og dyster humor, jakter Deadpool på mannen som nesten ødela livet hans.