Situada en la Nueva York de los años 50, «Huérfanos de Brooklyn» narra cómo Lionel Essrog (Edward Norton), un solitario detective privado que sufre del síndrome de Tourette, decide tomar cartas en el asunto e intenta resolver el asesinato de Frank Minn (Bruce Willis), su mentor y único amigo. Con solo algunas pistas y la poderosa herramienta que es su mente obsesiva, Lionel desentraña secretos que ponen en jaque el destino de toda la ciudad y que hasta ahora habían sido celosamente guardados. Intentando resolver este misterio, que lo llevará de clubs de jazz de Harlem que apestan a ginebra y los duros barrios marginales de Brooklyn a los relucientes salones de los más poderosos e influyentes de Nueva York, Lionel se enfrentará a matones, corruptos y al hombre más peligroso de toda la ciudad por su lealtad hacia su amigo y para salvar a la mujer que es, a su vez, su única posibilidad de salvación.