Jay and Silent Bob Strike Back on seikkailu, joka tapahtuu tien päällä. Kun myyjät Dante ja Randal poliisin avustuksella kieltävät Jayta ja tämän heterokaveria Silent Bobia myymästä huumeita kauppansa edustalla, muuttuu kaverusten elämä yhtäkkiä tyhjäksi. He löytävät uuden merkityksen elämälleen kuultuaan kamultaan Brodielta, että suunnitteilla on elokuva kahdesta hyvin heidänlaisestaan kaverista.