Der 40-jährige Andy Stitzer (Steve Carell) führt ein schönes Leben mitsamt seiner Actionfigur-Sammlung und einem langweiligen Job in einem Elektrogeschäft. Doch da ist eine Sache, die ihm noch fehlt. Andy hatte noch nie Sex. Nicht einmal aus Versehen. Andy hat sich damit arrangiert, aber seine Kollegen können das nicht einfach auf sich beruhen lassen. Sie versuchen alles, um Andy aus seiner "Situation" zu befreien, und treten damit eine Lawine von misslungenen Verabredungen los. Doch dann trifft Andy die alleinerziehende Mutter Trish (Catherine Keener), und alles deutet darauf hin, dass "es" nun endlich passiert ... (Original Titel - The 40 Year-Old Virgin)