Der Traum des Superschurken Megamind wird endlich Wirklichkeit! Er hat Metro Man, den Beschützer der Stadt, bezwungen und so die Macht über Metro City erhalten. Doch als ein neu erschaffener Schurke das pure Chaos verbreitet, könnte es dem größten „Hirn“ der Welt und seinem irrwitzigen Begleiter Minion tatsächlich gelingen, die Helden des Tages zu werden.