Er staat iets verschrikkelijks te gebeuren in The Hive, een groot ondergronds genetisch onderzoekscentrum dat gerund wordt door de Umbrella Corporation, een gezichtsloos imperium gespecialiseerd in bio-engineering. Er breekt een dodelijk virus uit en de Red Queen, de grote supercomputer die The Hive bestuurt en bewaakt, sluit het hele centrum hermetisch af om het lek te beperken. Alle medewerkers die hierbij opgesloten worden sterven. Alice (Mila Jovovich - The Fifth Element) en Rain (Michelle Rodriguez - The Fast and the Furious) moeten medecommando’s aansturen om het virus te isoleren dat korte metten gemaakt heeft met het gehele onderzoekspersoneel van Umbrella. Maar het team komt er al snel achter dat de medewerkers niet...echt dood...zijn. Het zijn nu vraatzuchtige Niet-doden die door The Hive rondzwerven. Eén beet of krab van een Niet-dode kan een infectie veroorzaken of, erger nog, de persoon onmiddellijk veranderen in een Niet-dode.