Under ledelse av mutantrotten Splinter begir de fire skilpaddeheltene seg ut i New Yorks mørke gater for å bekjempe den organiserte kriminaliteten som truer byen. Underverdenen har en ny storspiller i form av Splinters gamle nemesis, Shredder, som har tatt kontrollen med hjelp fra fotklanen sin, og bare de fire ninjamutantene kan hindre dem i å bli enda sterkere.