I en fryktfull fortelling om den "amerikanske drømmen" slått fullstendig feil, begynner innbyggerne i en perfekt midtvestlig by å bøye seg for en ustoppelig trang for vold når en mystisk gift i vanntilførselen gjør alle som blir utsatt for den om til drapsmenn. Sheriff David Dutton (Timothy Olyphant); hans gravide kone, Judy (Radha Mitchell); Becca (Danielle Panabaker), en assistent ved legesenteret; og Russell (Joe Anderson), Duttons visesheriff og høyre hånd, er fanget i en idyllisk by de ikke lenger kjenner igjen. Uten å kunne stole på naboer og venner, forlatt av myndighetene og redde for å få sykdommen selv er de tvunget til å samles i en marerittaktig anstrengelse for å overleve i denne nytolkningen av klassikeren til George Romero.