Whatever Works kertoo new yorkilaisesta Boris Yellnikoffista, äkäisestä ja peruskriittisestä intellektuellista, jolla on omat ideologiansa niin uskontoon, ihmissuhteisiin kuin elämän tarkoitukseenkin ? ja erityisesti sen tarkoituksettomuuteen ? liittyen. Eräänä iltana Yellnikoff kohtaa Mississipistä kotoaan karanneen nuoren ja naiivin Melodie St. Ann Celestinen ja vastentahtoisesti majoittaa hänet asuntoonsa muutamaksi yöksi. Muutamasta yöstä kasvaa ystävyys ja ystävyydestä syttyy rakkaus ? ja kahden erilaisen ihmisen maailmankatsomusten törmääminen aiheuttaa loputtoman sarjan hilpeitä tilanteita