Há quanto tempo! Quando um misterioso assassino começa a matar as pessoas mais bonitas do mundo, a agente da Interpol linda de morrer Valentina Valencia (Penélope Cruz) descobre que a chave desta trama mortal se encontra com os modelos aposentados Derek (Ben Stiller) e Hansel (Owen Wilson). Recrutados para uma missão ultrassecreta, eles devem voltar ao mundo fashion, reconquistar sua fama e salvar o dia. Os únicos empecilhos no caminho: o gênio do crime Mugatu (Will Ferrell) e sua pupila fashion maligna (Kristen Wiig). Prepare-se para uma aventura perigosamente sexy, em que os looks podem mesmo matar.