« Long time no Z ». Quand un mystérieux assassin s'en prend aux plus belles personnes de la planète, la très sexy Valentina Valencia (Penélope Cruz), agent d'Interpol, découvre que les anciens top-modèles Dereck (Ben Stiller) et Hansel (Owen Wilson) sont la clé de ce complot mortel. Recrutés pour une mission top secret, ils doivent réintégrer le monde de la mode, retrouver leur célébrité et sauver le monde. Mais en travers de leur route se dressent Mugatu (Will Farrell), cerveau du crime, et son maléfique protégé dans le monde de la mode (Kristen Wiig). Préparez-vous à une aventure dangereuse et sexy, où la beauté peut être vraiment fatale.