Als topdetective Harry Goodman op mysterieuze wijze verdwijnt, gaat zijn zoon Tim (Justice Smith) op onderzoek uit. Hierbij krijgt hij hulp van Harry's voormalige Pokémon-partner, detective Pikachu (Ryan Reynolds), een grappige, bijdehante en schattige superspeurneus. Ze ontdekken dat ze het perfecte team vormen, aangezien Tim de enige mens is die met Pikachu kan praten. Samen beleven ze een spannend avontuur terwijl ze het ingewikkelde mysterie proberen te ontrafelen en naar aanwijzingen zoeken in de door neonlicht verlichte straten van Ryme City, een uitgestrekte, moderne metropool waar mensen en Pokémon met elkaar samenleven in een hyperrealistische liveactionwereld. Onderweg komen ze allerlei Pokémon-personages tegen en ze ontdekken een schokkende plot die deze vredige samenleving zou kunnen vernietigen en het hele Pokémon-universum bedreigt.