Hace cuatro años, los espectadores de todo el mundo acompañaron al enfermero Greg Focker (BEN STILLER) en un fin de semana en que perdió su equipaje, causó un incendio en el patio, se sobrepasó en un juego de vóleibol acuático, roció con pintura al gato y Jack Byrnes (ROBERT DE NIRO), su futuro suegro, quien resulto no ser un horticultor sino un operativo retirado de CIA reacio a permitir que Greg entre en el Círculo de Confianza de la familia Byrnes, le administró una prueba con un detector de mentiras en la divertida y taquillera comedia La Familia de mi Novia.
Ahora, Greg ha logrado entrar en el Círculo de Confianza y todo va bien. Su prometida Pam (TERI POLO) y él planean emocionados su boda pero hay un pequeñísimo detalle que resolver en el camino al altar: los futuros consuegros quieren pasar un fin de semana juntos.
Así es como Greg y Pam suben a bordo del nuevo carrocasa de Jack (con lo más novedoso, incluyendo un chasis reforzado y ventanas de plexiglás de 2 pulgadas de ancho) para viajar hasta la Isla Focker, el domicilio en Coconout Grove de Bernie y Roz Focker (DUSTIN HOFFMAN y BARBRA STREISAND). Las próximas 48 horas les darán a los padres de los futuros esposos un poco de tiempo para conocerse pero, más importante aún, le brindarán a Jack la oportunidad de estudiar a los padres de Greg.
Todo comienza bien pero eso es antes que Jack descubra que el abogado y la doctora que Greg les presentó son, en realidad, un padre liberal que trabaja en casa y una terapeuta sexual para jubilados. Y entonces, se presenta el incidente con el inodoro del carrocasa, el competitivo juego de fútbol, el ama de llaves cubana con un secreto, el incidente con el bebé y la goma... Preparados o no, ha llegado el momento de conocer a Los Fockers: La Familia de mi Esposo. Sólo es un fin de semana juntos. ¿Qué puede suceder?