La grande inauguration du service d’urgence est interrompue par l’arrivée des victimes de l’accident d’un train, poussant la directrice de l’hôpital, Sharon Goodwin, (S. Epatha Mekerson) et son personnel à leurs limites et à travailler frénétiquement afin de trier et traiter les patients. Tout le monde est sur le qui-vive, à l’instar du chirurgien récemment recruté, Dr Connor Rhodes (Colin Donnell), du Dr Nathalie Manning (Torrey DeVitto) spécialiste en pédiatrie, du médecin résident Dr Will Halstead (Nick Gehlfuss), de l’ancien militaire Dr Ethan Choï (Brian Tee), de l’infirmière April Sexton (Yaya Dacosta) et du chef du service psychiatrique Dr Daniel Charles (Olivier Platt), qui doivent s’unir afin de sauver des vies. L’étudiante en médecine Sarah Reese (Rachel DiPillo) vient compléter l’équipe et va rapidement apprendre certaines dures leçons de la vie dans le service des urgences.