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In der Premiere der sechsten und letzten Staffel ist Braniac dem Tod nahe, nachdem er versucht hat, Lex (wiederkehrender Gaststar JON CRYER) zu stoppen. Supergirl und das Team sind zu Stelle, um ihn zu retten, wobei sie in einen epischen Kampf mit Gamenmae (Gaststar CARA BUONO) verwickelt werden. Nachdem sie Leviathan besiegt hat, wendet Supergirl ihre Aufmerksamkeit Lex zu, der die Obsidian-Plattform dazu benutzt hat, die halbe Welt einer Gehirnwäsche zu unterziehen, um ihn zu lieben und ihm um jeden Preis zu folgen, egal was für schreckliche Dinge er tut. Da Lena weiß, wie gefährlich dies ihren Bruder macht, bittet sie das gesamte Team – Alex, J’onn, Dreamer, Kelly und Brainiac – um Hilfe, aber Supergirl erkennt, dass der einzige Weg, Lex wirklich zu stoppen, darin besteht, sich selbst zu opfern.