Dans le 1er épisode de la 6e et dernière saison, Brainiac frôle la mort après avoir tenté d'arrêter Lex (JON CRYER, invité vedette récurrent). Supergirl et son équipe font tout leur possible pour le sauver et s'engagent dans une bataille épique avec Gamenmae (CARA BUONO, invitée vedette). Après avoir battu le Leviathan, Supergirl tourne son attention vers Lex, qui a utilisé la plate-forme Obsidian pour laver le cerveau de la moitié de la population afin qu'elle l'aime et le vénère, peu importe ses actions, aussi horribles soient-elles. Sachant à quel point cela rend son frère dangereux, Lena fait appel à toute l'équipe pour l'aider : Alex, J'onn, Dreamer, Kelly et Brainiac. Toutefois, Supergirl se rend compte que le seul véritable moyen d'arrêter Lex est de se sacrifier.