Supernatural plonge les téléspectateurs dans le monde obscur de l'inexplicable. Il y a plus de 20 ans, un démon priva Sam et Dean de leur mère. En recherchant le démon qui a détruit leur famille, ils rencontrent des créatures qui, pour la plupart, n'existent que dans le folklore : des vampires, des esprits et même des clowns sanguinaires.