Z Nation spielt drei Jahre nach dem Beginn einer Zombie-Apokalypse, die durch ein Virus verursacht wurde, das bereits die meisten Menschen getötet hat. In den Tagen kurz vor dem Zusammenbruch der Gesellschaft war Murphy einer von drei Häftlingen im Marinegefängnis von Portsmouth in Kittery, Maine, die nicht bereit waren, an einem von der Regierung genehmigten Experiment teilzunehmen. Jeder Häftling erhielt einen anderen Testimpfstoff, aber Murphy war der Einzige, der die Injektion überlebte. Er ist der einzige bekannte Überlebende eines Zombie-Bisses, der sich nicht in einen Zombie verwandelt hat, und sein Blut enthält Antikörper, die die letzte und beste Hoffnung der Menschheit auf einen Impfstoff sind. Allerdings scheint er zu einer Art Hybrid zwischen Zombie und Mensch zu mutieren - seine Haut verändert sich und sein Körper wird blau, und er scheint in der Lage zu sein, bestimmte Arten von Zombies, denen er begegnet, zu kontrollieren und sogar zu hypnotisieren. Dennoch ist er nicht zu einem vollen Zombie geworden und behält immer noch die Kontrolle über sich selbst. Die Serie dreht sich um seine Reisen zusammen mit einer kleinen Gruppe von Überlebenden, die von Simon "Citizen Z" Cruller durch die Apokalypse geführt wird, welcher die Welt von seinen zahlreichen Computern aus beobachtet. Die Gruppe sucht ihn, um die Zombie-Pandemie zu beenden und muss Murphy von New York zum weltweit letzten funktionierenden Seuchenzentrum in Kalifornien bringen. Murphy birgt jedoch ein dunkles Geheimnis über seinen Zustand, das sie alle bedroht...