La película narra la historia de Don Antonio Barracano, considerado el alcalde del barrio napolitano de Sanità, quien imparte justicia respondiendo a las demandas de sus vecinos, siguiendo su propio criterio e imponiendo una ley salomónica. Cuando recibe la visita de un joven que afirma querer asesinar a su padre, Don Antonio se verá obligado a interceder para evitar la tragedia.
''El alcalde de Rione Sanitá'' adapta la obra de teatro homónima de Eduardo De Filippo, que el propio director, Mario Martone, ya había llevado a los escenarios en 2017 con el mismo grupo de actores que participan en el film.