En esta nueva aventura, Tom y Jerry se quedan sin hogar cuando sus familias se mudan sin ellos. Solos en el mundo real, los dos amigos reciben ayuda de un astuto perro y su gracioso compañero, nada menos que una pulga, y luego se hacen amigos de una huérfana de ocho años. Perseguidos por la malvada tía de la niña, gatos callejeros, perreros y secuestradores un poco chiflados, Tom y Jerry hacen todo lo posible para rescatar a su nueva amiga con sus adorables payasadas en esta disparatada aventura.